Đầu năm 1906, ông ra Bắc bàn với thân sĩ Bắc Kỳ về phong trào Duy tân, tham gia giảng dạy ở Đông Kinh nghĩa thục Hà Nội. Ông còn lên tận Phồn Xương thuộc chiến khu Yên Thế, gặp Hoàng Hoa Thám, rồi tìm đường sang Trung Quốc, Nhật Bản gặp Phan Bội Châu để quan sát tìm hiểu, nghiên cứu đường lối duy tân, tự cường của Nhật. Cuối năm này, ông về nước, viết Đầu Pháp chính phủ thư (thường gọi là Thư gửi Chính phủ Pháp), trình bày những nỗi khổ cực, bần hàn của dân ta dưới chính thể bảo hộ. Bằng sự khôn khéo của mình, ông đã vận động được một người Pháp cấp tiến, lúc bấy giờ đang làm chủ nhiệm tờ Đại Việt tân báo dịch từ bản chữ Hán sang Pháp văn và đăng trên Tập san nghiên cứu của Trường Viễn Đông Bác cổ Pháp ở Hà Nội. Bài viết được bất ngờ tung ra, gây thành dư luận xôn xao trong tầng lớp trí thức, viên chức Pháp, Việt và được coi như là tuyên ngôn của phong trào Duy Tân.

Năm 1908, khi phong trào chống thuế, đòi giảm sưu bùng phát ở Quảng Nam, rồi lan nhanh ra 10 tỉnh Trung Kỳ, thực dân Pháp đã thẳng tay đàn áp. Lúc này, Phan Châu Trinh đang làm báo ở Hà Nội, nhưng thực dân Pháp viện cớ cho ông là người khởi xướng, bắt ông giải về Huế, giao cho Nam triều kết án, đày đi Côn Đảo.

Nhờ Hội Nhân quyền ở Pháp can thiệp, nên đến cuối năm 1911, chính quyền thực dân buộc phải trả tự do cho ông, nhưng đưa về quản thúc ở Mỹ Tho. Ông phản đối quyết liệt, gửi thư cho Chính phủ Pháp yêu cầu hoặc trả ông về Côn Lôn, hoặc để ông tự do sang Pháp. Thực dân Pháp cuối cùng đành chấp nhận để ông sang Pháp với người con trai là Phan Châu Dật.

Trong thời gian sống ở Pháp (1911-1925), Phan Châu Trinh đã phải tự lao động để sống, nhiều khi đói lạnh, cơ cực, nhưng không quên nhiệm vụ vận động cứu nước. Ông có nhiều quan hệ gắn bó với Nguyễn Tất Thành (Nguyễn Ái Quốc), thường giao du mật thiết với Phan Văn Trường, Nguyễn An Ninh. Nguyễn Tất Thành gọi ông là “Nghi bá” (người bác kết nghĩa với cha mình) hoặc là bác và tự xưng là cháu, hoặc “cuồng điệt” (đứa cháu hăng say).

Năm 1914, chiến tranh Pháp - Đức bùng nổ, ông bị vu cáo là làm gián điệp cho Đức và bị bắt giam ở ngục Santé gần một năm. Thời gian ở Pháp, ông đã viết Trung Kỳ dân biến thỉ mạt ký (nói rõ nguyên nhân dẫn đến các cuộc biểu tình và minh oan cho các thân sĩ bị Pháp bắt, tù đày, đặc biệt ông đã vạch trần bản án gian trá giết chết tiến sĩ Trần Quý Cáp). Bài viết Đông Dương chính trị luận (triển khai ý kiến phê phán sâu hơn, cụ thể hơn Đầu Pháp chính phủ thư trước đó).

Cũng trong thời gian ở Pháp, ông viết các tác phẩm: Tỉnh quốc hồn ca I và II; Santé thi tập. Đặc biệt tác phẩm cuối cùng là Thư thất điều gởi cho vua Khải Định khi ông vua bù nhìn này sang Pháp với ý đồ ám muội. Có thể coi đây là một đòn chí mạng của Phan Châu Trinh đánh thẳng vào chế độ phong kiến bù nhìn lúc bấy giờ.

Tháng 6-1925, ông được Chính phủ chấp thuận cho về nước. Do làm việc quá sức, bệnh cũ tái phát, ông lâm bệnh nặng và mất tại Sài Gòn ngày 24-3-1926. Đám tang ông đã trở thành một quốc tang (Deuil national), được cử hành trọng thể ở Sài Gòn. Hơn 140.000 người tham dự cuộc tiễn đưa ông về nơi an nghỉ cuối cùng. Xin nhấn mạnh: dân số Sài Gòn thời ấy chưa đến nửa triệu người.

Học giả Hoàng Xuân Hãn nhận xét đám tang Phan Châu Trinh là “một big bang”, một cuộc biểu dương lực lượng vĩ đại tinh thần yêu nước chống thực dân Pháp không phải chỉ của mười mấy vạn người ở Sài Gòn, mà là của hàng triệu đồng bào cả nước.